MEDİMAGAZİN - Büyüme hastalığı olarak da bilinen ve nadir görülen akromegali, belirgin bulgularına rağmen geç teşhis edilebiliyor. Teşhisin gecikmesi ise riskli komplikasyonlara yol açarak hastalığın tedavisini güçleştiriyor.
Akromegaliye farkındalık yaratmak amacıyla 15 Nisan, Akromegali Farkındalık Günü olarak düzenleniyor.
Akromegali Günü kapsamında Medimagazin'in sorularını yanıtlayan Hacettepe Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Selçuk Dağdelen, akromegaliye ilişkin önemli mesajlar verdi.
Akromegaliyle ilişkili belirti ve bulgulara rağmen tanının 5-10 yıl arasında gecikebildiğini söyleyen Prof. Dr. Dağdelen, tanıdaki gecikmenin kanser ve dejeneratif artrit gibi geri dönüşümsüz komplikasyonlara yol açtığını belirtti.
Özellikle diş hekimliği, FTR, KBB ve genel dahiliye polikliniklerinde çalışan hekimlerin akromegali farkındalığının arttırılması gerektiğine vurgu yapan Prof. Dr. Dağdelen, tüm hekim ve diş hekimlerinin mezun olmadan önce en az bir akromegali olgusu görmüş olmasının hedeflendiğini dile getirdi.
1. Akromegalinin nedenleri hakkında ne kadar şey biliniyor?
Akromegali epidemiyolojisinde ilginç bir eğilim söz konusu. Nadir bir hastalık fakat, ırk, etnisite, yer, ülke, zaman farketmeksizin, tarih boyunca hep benzer sıklıkta görülmeye devam ediyor. Prevalans veya insidansında adalı toplumlar hariç (İrlanda, İzlanda, Sicilya); çevresel, ekolojik veya biyolojik herhangi bir dış etiyolojik faktöre işaret eden bir bulgu henüz saptanamadı. Bundan dolayı akrogigantizmin etiyolojisini aslında hala bilmiyoruz. Fakat genetik araştırmalarımız sayesinde, patogenezine dair çok şey öğrendik. Bu hastalık, çoğunlukla sporadik, monoklonal hipofiz adenomları neticesinde ortaya çıkıyor. Daha nadiren sendromik veya ailesel olabiliyor.
Memelilerin vücut büyüklüğünün coğrafyayla ilişkisi, ilk olarak evrim biyolojisinde ortaya konmuştur. Evrimsel adaptif süreçte beden boyutu çok kritik bir özelliktir. Nitekim Foster Postülatına göre, anakaralardan adalara göçen türlerde vücut boyutu değişir. Büyük boyutlu türler, adaya göçtüğünde küçülür (ada cüceliği), küçük boyutlu türler adaya göçtüklerinde büyür (ada devliği). Adalarda gerçekleşen bu çift yönlü değişimin, anakaraya kıyasla adada ortaya çıkan yeni av/avcı ve besin dengesi ile ada içi genetik havuzlanmaya bağlı olarak ortaya çıkan, evrimsel adaptif bir süreç olduğu kabul edilir. Nitekim Adalarda kısalan hominidler (floresiensis) olduğunu, Laron tipi cüceliğin bazı adalarda endemik olduğunu ve bu popülasyonların da kansere ve diyabete karşı korunduğunu biliyorduk.
Foster postulatına göre adada hapsolan memelilerin sadece küçülüp kısalmadığını, uzayıp büyüyebildiklerini de biliyorduk fakat ilk kez ailesel akrogigantizm serilerinin aril hidrokarbon reseptörü etkileşimli protein (AIP) genindeki mutasyonları araştıran çalışmalar sayesinde, artık insan türünün de ada kökenli atalardan kalıtılmış büyüme/uzama genlerinde bazı mutasyonlara sahip olduğunu öğreniyoruz. AIP, evrimde çok iyi korunmuş, hücre proliferasyon yolaklarını kontrol eden, tümör baskılayıcı bir gendir.
Londra merkezli iki önemli araştırma, konuya ışık tutmakta ve bu meseleyi başka bir noktaya taşımaktadır. Bunlardan ilki 2016 yılında Bart’s Hastanesinden Dr. Marta Korbonits ve araştırma ekibi tarafından, İrlanda’da tarih boyunca ünlü çok sayıda gigantın yaşadığı bölge halkıyla, İngiltere’nin diğer bölgeleri arasında AIP mutasyonları açısından bir fark olup olmadığını araştıran toplum temelli genetik tarama çalışmasıdır ki, şunu göstermiştir: AIP mutasyonu, tarihi vakaların sık olduğu bölgelerde daha sıktır ve tüm vakalar ortalama 2550 yıl önce yaşamış ortak bir atadan bu mutasyonu kalıtmıştır. Araştırmacılar bulgularını açıklarken, küçük izole, içeriye göçün nispeten az olduğu bir (ada) popülasyonuna vurgu yapmışlar fakat, evrimsel adaptif süreçte dezavantaj yarattığı için korunmamış olması beklenen böyle bir antik mutasyonun heterozigotluğunun nasıl bir ek fayda sağlamış olabileceğini açıklayamadıklarını belirtmişlerdir. 2017 yılında yine İngiltere’den yine aynı araştırma ekibinin öncülüğünde fakat ada ve kıta Avrupası ile kuzey Amerika’dan toplanmış, birbirleriyle akrabalıkları olmayan, içlerinde hem etkilenmiş vakaların hem de sessiz AIP mutasyon taşıyıcılarının olduğu aile örneklerinden gelmiştir. Birbirleriyle bilinen akrabalıkları olmayan farklı kıtalarda yaşayan bu ailelerde de, hastalığa yatkınlığın ortak bir atadan kalıtıldığı, hastalığın başladığı ortak atadan mediyan 47 nesil, 1175 yıl (min-maks: 9-113 nesil, 225-2825 yıl) sonra bu hastalığın ortaya çıktığı görülmüştür. Yaklaşık 3000 yıldır AIP molekülünü aminoasit duplikasyonuyla büyütüp işlevsiz kılan antik bir mutasyon ile karşı karşıya olduğumuzu yeni öğreniyoruz.
Merak ettiğimiz nokta, sendromik olmayan, sporadik seyreden ya da klinik olarak sporadik olduğunu sandığımız akrogigantizme, AIP mutasyonlarının etki ve katkısının ne olduğudur. Nitekim İstanbul (Çapa) Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı yaptığı bir araştırmada, hem sporadik akromegali hem de kortikotrof adenomların AIP polimorfizmiyle ilişkili olabileceğini bildirdi. Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı’nın yaptığı bir araştırma ise klinik olarak sporadik olduğu düşünülen akromegali hasta serisinde AIP mutasyonu sıklığının % 1, 30 yaş altı hasta grubundaysa % 6’ya yükseldiğini gösterdi. Benzer hasta profiline sahip bir çalışmasında Ege Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı ise, AIP mutasyonu tespit edememiştir ki; ülkemiz içinde dahi bölgesel ve etnik farklılık olabileceğini düşündürür. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı ise medikal tedaviye dirençli sporadik akromegali olgularında AIP mutasyonu olmadan da AIP ekspresyonunu yansıtan tümöral AIP boyanmasının tedaviye yanıtla ilişkili olabileceğini göstermiştir.
Hacettepe Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı olarak, yaklaşık 20 yıldır kliniğimizde yürüttüğümüz akromegali genetiğine ilişkin araştırmalarımızda şunu gördük: akromegalide hastalığın şiddeti ve aktivite süresi tek başına tüm komplikasyon risklerini belirlemiyor. Aynı hastalık, aynı şiddet ve sürede her hastada benzer komplikasyonlar oluşturmuyor. Bazı komplikasyonların, hastalık aktivitesinden bağımsız kendi güçlü genetik belirleyicileri söz konusu. Hatta ilginçtir, akromegali yönetiminde endokrinologları en çok uğraştıran klinik sorunlarımızdan birisi olan GH/IGF1 diskordansının dahi GH reseptör polimorfizmiyle ilişkili olduğunu gördük. GH reseptör polimorfizmi, GH uyarısına doku duyarlılığını belirler, suprafizyolojik GH uyarısı altında dahi bu genetik profilin belirleyici oluşu bizleri çok şaşırtmıştı. Çünkü hastalıkları kavramaya çalışırken pragmatik klinisyen bakış açımız bizleri sınıflandırmaya (sporadik, sendromik, ailesel, agresif, atipik, erken başlayan, geç başlayan vb), alt gruplara ayırarak analiz etmeye zorlar. Oysa biyolojik açıdan hayat, hastalıkta ve sağlıkta devamlılık arz eden, birbirine geçmiş dinamik tek bir süreçtir. Akrogigantizmin gerek başlangıcı gerekse seyrinde genetiğin etkisini gösteren yeni araştırmalar ve epigenetikteki olanaklar yeni sorulara gebedir. Bu hastalık grubu, evrimsel adaptif (maldaptif) bir sürecin kötü mirası mıdır? Gözden kaçırdığımız bir çevresel etiyolojik faktör olabilir mi? Tedavi seçimlerimizde bu genetik belirteçler yönlendirici olabilir mi? Bu gen ürünlerinden birisi yeni terapötik bir hedef olabilir mi? Hep birlikte araştırıp, öğrenip, göreceğiz…
2. Akromegali hastalığın tanısında hangi yöntemler kullanılıyor?
Klinik değerlendirme, GH ve IGF1 tayini ve deneyimli nöroradyologlarımızın değerlendirdiği hipofiz görüntülemeleriyle tanıyı koymakta zorlanmıyoruz. Fakat ailesel ve sendromik olgularda genetik tanı, maliyet nedeniyle ülkemiz için hala rutine girememiştir. Ulusal veya uluslar arası bir konsensus olmamakla birlikte; mevcut kanıtlar itibariyle bazı gruplar; 18 yaş altında tanı alan tüm hastalarla, 30 yaş altında saptanan tüm makroadenomlu vakaların genetik açıdan taranmasını önerir.
3. Akromegali hastalığında geç tanı sonucunda ortaya çıkabilecek tehlikeler nelerdir?
Maalesef akromegali tanısı gecikiyor. Örneğin bizim serimizde, kliniğimize başvurup tanı alan vakaların ortalama 6 yıl boyunca akromegaliyle ilişkili belirti ve bulguları olduğu halde, yılda 2 kez akromegaliyle ilişkili sorunlar nedeniyle farklı branşlara başvurdukları halde; akromegalik fenotipin farkedilmediğini tespit edip yayınlamıştık. Pandemi sürecinde de şöyle bir gözlemimiz var; muhtemelen azalan hastane başvurularının bir yansıması olarak, yeni tanı akromegali olgu sayımızda bir düşüş dikkatimizi çekiyor. Akromegali şüphesiyle endokrinoloji kliniklerine yönlendirilen hasta sayılarında bir azalma olabilir ki, bu da geciken tanı demek. O bakımdan özellikle diş hekimliği, FTR ve KBB klinikleriyle genel dahiliye polikliniklerinde çalışan meslektaşlarımızın akromegali farkındalığını arttırmamız gerek. İşte bu nedenle 15 Nisan Akromegali Günü çok önemli. Ayrıca mezuniyet öncesi eğitimde her hekimin ve diş hekiminin en az bir akromegali olgusu görmüş olmasını hedefliyoruz, çünkü bir defa gören asla unutmaz.
Tanıdaki gecikme maalesef hastalık remisyona dahi girse; uzun süren GH/IGF1 maruziyetinin sonucu, kanser ve dejeneratif artrit gibi geri dönüşümsüz komplikasyon risklerini arttırıyor.
4. Akromegali hastalarına hangi tedavi protokolleri uygulanıyor?
Deneyimli merkezlerde uygulanacak hipofiz cerrahisi, medikal tedavi (somatostatin analogları, GH reseptör antagonisti, dopamin agonistleri), stereotaktik radyoterapi gibi seçeneklerle başarılı bir tedavi uyguluyoruz. Ayrıca kanser, kardiyovasküler hastalık, sekonder diyabet, obstrüktif uyku apnesi gibi komplikasyon taramalarını yapıp, varsa hipopitüitarizmin yerine koyma tedavilerini uyguluyoruz. Tanı genelde 5-10 yıl geciktiği için, hastalık remisyona girse dahi, endokrinoloji takipleriyle komplikasyon gelişimi açısından düzenli izlenmeleri gerekiyor.
5. Genel olarak akromegali tedavisinde karşılaştığınız zorluklar nelerdir?
Bireyselleştirilmiş tedaviye en çok ihtiyaç duyulan hastalıklardan birisi. Dolayısıyla her vakanın, tedaviye yanıt ve seyri belirleyen şu unsurlar açısından, ayrı ayrı değerlendirilmesi gerekiyor: hastalık başlangıç yaşı, tümör çapı ve lokal invazyon durumu, adenomun MR kontrast paterni, düşük veya yoğun granülasyon durumu, dev adenom oluşu, hücre siklus belirteçleri, transkripsiyon faktörleri de dahil genetik profili.
6. Geçmişle kıyaslandığında tedavide gelinen noktayı değerlendirebilir misiniz?
Konvansiyonel eksternal radyoterapi artık tercih edilen bir seçenek değil. Robotik cerrahi teknikleri sayesinde, sağlam hipofiz dokusuna hasar vermeden başarılı bir adenomektomi daha mümkün. Farmakoterapide hasta uyumunu arttıran, hastalık modifiye edici ilaç seçeneklerimiz var. Fakat invazif ve agresif adenomlarda rezidü hastalığın tedavisi hala güçlük arz ediyor.
