İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bölümü Öğretim Üyesi Prof. Dr. Taner Damcı, pioglitazonun tip 2 diyabet tedavisindeki yerinin önemli olduğunu belirterek, bu ilaçların Fransa’da askıya alınması için yeterli veri olmadığını söyledi.
Pioglitazonun tip 2 diyabet tedavisindeki en önemli silahlardan biri olduğu ve onunla ilgili yapılabilecek bir kısıtlamanın mutlaka çok iyi bir yarar zarar oranı hesaplamasından sonra uygulanması gerektiğine dikkat çeken Prof. Dr. Damcı, “Hekimler olarak hastalarımızın sağlığı bizim için her şeyin önünde gelir. Zararlı olabilecek tedavilerden kaçınmak kadar yararı olan tedavilerden hastalarımızı mahrum bırakmamak da bizim görevimizdir. Burada önemli olan yarar zarar oranının bilimsel verilere dayanarak aynı zamanda deneyimlerimizden faydalanarak yapılması veya başka deyişle doğru hastaya doğru tedaviyi vermektir” dedi.
Prof. Dr. Taner Damcı konu ile ilgili sorduğumuz soruları yanıtladı:
9 Haziran tarihinde Fransa mesane kanserinde ciddi risk artışı olduğu gerekçesiyle pioglitazon içeren ilaçları askıya aldı ve bu kararını Avrupa İlaç Ajansı (EMA)’na bildirdi. Geriye dönük olarak Fransa’nın bu kararını nasıl değerlendiriyorsunuz?
Prof. Dr. Taner Damcı: Fransa pioglitazon içeren ilaçları askıya aldı. Bu kararı almasına yol açan veriler Kaiser Permanante Northern California ve Fransa’da yapılan ve sigorta kayıtlarına dayanan kütük çalışmaları sonucunda ortaya çıktı. Bu çalışmalarda ortaya çıkan küçük ancak istatistiksel olarak anlamlı mesane kanseri riski artışı bu karara sebep oldu.
Ancak böyle bir kararın uygulanması için yeterli veri olmadığını ve erken olduğunu düşünüyorum. Kütük çalışmaları çok sayıda insanda sağlık sonuçları konusunda ipucu verebilir ancak kanıt için randomize kontrollü çalışmalara gerek vardır. Çünkü bu çalışmalarda geriye dönük eşleştirilmemiş gruplarda ve değişik katmanlardaki farklı hekimler tarafından veri girişi yapılır. Bu sebeple bu tür çalışmalar ancak bir trendi gösterir kanıt olarak kabul edilemez. Mesane kanseri gibi multifaktöryel bir hastalıkla ilgili olarak dikkatle eşleştirilmemiş gruplarda yapılan karşılaştırmalar yanıltıcı sonuçlar verebilir. Ancak yine de bu verileri önemsiz veya değersiz olarak değerlendirmemek ve bu konuda yeni çalışmalar ve analizler yapmak gerekir.
15 Haziran tarihinde FDA da bir açıklama yayınladı. FDA’nın açıklamasını nasıl yorumluyorsunuz?
Prof. Dr. Taner Damcı: FDA’nın bildirisi Kaiser Permanante Northern California ve French National Health Insurance Plan çalışmalarına dayanıyor. Buna göre süreye bağlı ve sadece erkeklerde olmak üzere küçük ama anlamlı bir risk artışı olduğunu ve bu konudaki gelişmelerin izlenerek bu çalışmaların daha kapsamlı incelemesinin yapılacağı bildirildi.
Aksiyon olarak da prospektüse uyarı konulması, mesane kanseri olan insanlarda ilacın kullanılmamasının önerilmesi, geçirilmiş mesane kanseri olanlarda da dikkatle kullanılması tavsiye edildi. Ben bu yaklaşımın Fransa’nın yaklaşımından daha pozitif ve akılcı olduğunu düşünüyorum. Pioglitazonun tip 2 diyabet tedavisindeki yerinin önemli olduğunu ve yarar/olası yan etki oranlarının duygusallığa ve korkulara kapılmadan değerlendirilmesi gerektiğine inanıyorum.
20-23 Haziran tarihlerinde EMA pioglitazon içeren ilaçlar ve mesane kanseri gündemiyle toplandı. Toplantı sonunda, “Bugüne kadar yayımlanan üç ara çalışma raporu, pioglitazon kullanımıyla mesane kanseri gelişimi arasında açık bir ilişki olduğunu doğrulamamıştır. Ancak daha uzun süre ve daha yüksek kümülatif dozlarda ilaca maruz kalmanın, potansiyel risk artışına neden olduğuna dair uyarı işaretleri bulunmaktadır” açıklamasını yaptı. Bu açıklama hakkında ne düşünüyorsunuz?
Prof. Dr. Taner Damcı: Bu açıklama ve içerdiği tonun şu andaki gerçek durumu yansıttığını, kısaca açıklamanın ayaklarının yere bastığını düşünüyorum. EMA bu konuda daha kapsamlı bir çalışma yaparak sonuçlarını Temmuz ayında ortaya koyacağını bildirmiştir. Bu çalışmada başka araştırmalardan alınan veriler de ortaya konacak, muhtemelen daha kapsamlı bir öneri sunulacaktır
Bu açıklamadan sonra Temmuz ayında yapılacak toplantıda ne gibi gelişmeler olabilir? Prospektüse ek öneriler mi gelecek?
Prof. Dr. Taner Damcı: EMA’nın Temmuz ayında yapacağı toplantıdan çıkacak önerilerin FDA’nın 15 Haziran’da ortaya koyduklarından farklı olacağını sanmıyorum. Çünkü bunun ötesinde önlemler alınmasını gerektirecek güç ve önemde veriler olduğuna inanmıyorum. Belki önerilerde kadın erkek ayrımı yapılabilir veya kullanılmama alanı mesane kanseri olan veya geçirmiş insanları kapsayacak şekilde genişletilebilir ancak bunun ötesinde bir kısıtlama yapmanın gerekli olacağını sanmıyorum.
Sizin bir endokrinolog olarak pioglitazonla ilgili genel görüşünüz nedir?
Prof. Dr. Taner Damcı: Benim görüşüm; pioglitazonun tip 2 diyabet tedavisindeki en önemli silahlardan biri olduğu ve onunla ilgili yapılabilecek bir kısıtlamanın mutlaka çok iyi bir yarar zarar oranı hesaplamasından sonra yapılması gerektiğidir.
Tip 2 diyabet korkunç bir hızla artmaktadır. Milyonlarca diyabetli hasta birbirlerinden farklı özellikler göstermekte ve her birinin tedavisi özellik arz etmektedir. Dolayısıyla hastanın özelliklerine göre ilaç seçmek zorundayız. Bir grup hastada pioglitazon içeren tedaviler en uygun tedavi seçeneğini oluşturmaktadır. Pioglitazon halen insülin direncine etkili elimizdeki tek ajan olma özelliğini sürdürmektedir. İnsülin direncinin kardiyovasküler riski artırdığı artık tartışılmaz bir gerçektir. Tip 2 diyabetik hastaların yaklaşık yüzde 80’i kardiyovasküler olaylardan ölmektedir. Tip 2 diyabet gibi yüzde 15’lere dayanmış bir prevalans rakamı olan hastalıkta yüzde 80 gibi sıklıkta görülen ölümcül komplikasyonları azaltmak, kuşkusuz en önemli hedeftir. İnsülin direncini azaltarak diyabeti tedavi etmenin kardiyovasküler riski azalttığı PROACTIVE çalışmasında gösterilmiştir. Pioglitazon ayrıca karotis intima media kalınlığı oranı ve endotel disfonksiyonu gibi aterosklerozun diğer göstergelerine de olumlu etki yapmaktadır. Diyabetik renal hastalık ve karaciğer yağlanmasına da pioglitazonun olumlu etki ettiği kanıtlanmıştır. Bu sebeplerle tedavi etkinliği yönünden bakıldığında pioglitazonun çok olumlu profil sergilediğini söyleyebiliriz.
Pioglitazon etkin bir antidiyabetik olmanın yanı sıra tek başına veya metforminle kullanıldığında hipoglisemi riski olmayan bir ajandır. Hipoglisemi diyabet tedavisinde tedavi başarısını etkileyen ve aynı zamanda mortaliteyi artıran bir yan etkidir. Hipoglisemi yapmayan bir ilaç diyabet tedavisindeki önemli seçeneklerden biridir. Yarar zarar analizinde örneğin pioglitazonun olası bir kısıtlanması sonucu kaç hastada bunun yerine sekretogoglara veya daha insülin tedavisine başlanacağı, bunun hangi sıklıkta hipoglisemi ve buna bağlı kardiyovasküler olay ve mortalite artışı olacağı hesaplanmalı ve bu mesane kanseri riski ile karşılaştırılmalıdır.
Pioglitazonla aynı grupta bulunan rosiglitazon, bundan bir süre önce tüm dünyada kullanımdan çekilmiştir. Bunun sebebi rosiglitazonun yaklaşık yüzde 40 oranında miyokard infarktüsünü ve ölümleri artırmasıdır. Miyokard infarktüsü tip 2 diyabetik hastalarda yukarıda belirttiğim gibi çok sık görülen ve mortal bir komplikasyondur. Mesane kanserinin sıklığı miyokard infarktüsünden yüzlerce kez daha azdır. Bu sebeple diyabetik hastalarda rosiglitazon kullanımı ile oluşan yüzde 40’lık miyokard infarktüsü artışıyla, pioglitazon kullanımı ile olası yüzde 40’lık mesane kanseri riski artışının etkileyeceği insan sayısı çok farklıdır. Yarar/zarar oranının hesaplanması bu nedenle de çok önemlidir.
Bundan yaklaşık 2 yıl önce glarjin insülin kullanımı ile özellikle meme kanseri arasında bir ilişki olabileceği değişik kayıt çalışmalarında ortaya atıldı. Ancak daha sonraki dönemde insülin tedavisinin endike olan hastalardaki önemi de göz önünde bulundurularak, yani yarar zarar oranı hesaplanarak herhangi bir kuruluş bununla ilgili bir aksiyon almadı. Geriye dönük baktığımda, bunun doğru karar olduğunu kendi görüşüm olarak söyleyebilirim. Şu andaki verilerle pioglitazon için de buna benzer bir süreç gerçekleşebileceğini öngörüyorum.
Sonuç olarak hekimler olarak hastalarımızın sağlığı bizim için her şeyin önünde gelir. Zararlı olabilecek tedavilerden kaçınmak kadar yararı olan tedavilerden hastalarımızı mahrum bırakmamak da bizim görevimizdir. Burada önemli olan yarar zarar oranının bilimsel verilere dayanarak aynı zamanda deneyimlerimizden faydalanarak yapılması veya başka deyişle doğru hastaya doğru tedaviyi vermektir. Her tedavinin yan etkisi olabilir. Örneğin mucize ilaç aspirin (kişisel olarak ben de kesinlikle öyle olduğunu düşünüyorum) gastrointestinal kanamaya ve buna bağlı ölümlere yol açabilir. Bu durum hemen her ilaç için geçerlidir. Benim kişisel görüşüm pioglitazon ile ilgili bir kısıtlama yapılmasını gerektirecek büyüklükte bir veri birikimi olmadığı yönündedir. Elbette bu konuda gelecek yeni pozitif veya negatif bilgiler görüşümü her iki yönde de değiştirebilir.
