GİST tedavisi, imatinibden önce ve sonra olarak anılıyor

Öncelikle, bize kendinizi tanıtabilir misiniz?

Ben Axel Le Cesne. Onkoloji doktoruyum. Fransa’da, Paris yakınlarındaki Villejuif’deki Gustave Roussy Enstitüsünde çalışıyorum. Sarkoma Departmanının şefiyim, Sarkoma, özellikle de gastrointestinal stromal tümörleri (GİST) içeren mezenkimal tümörlere bakıyorum.

GİST nedir ve gelişmesine neden olan spesifik bir neden var mıdır?

Türüne az rastlanan bir tümör ve tüm dünyada yeni vakaların ortaya çıkış sıklığı aynı. İnanılmaz, ama gelişimde belirli neden yok. Hangi kategorideki hastanın bu çeşit bir hastalığı geliştirdiğini bilmiyoruz. Tüm ülkelerdeki insidans tamamen aynı. Türkiye’de hatırladığım kadarıyla aşağı yukarı 75 milyon insan var, buna göre biz de her yıl bin 500 vaka bekliyoruz. Meme, kolon, lenf kanserlerinden daha az, ama şu da bir gerçek ki, bin 500 vaka önemli bir rakam.

Başlangıçtaki semptomlar nelerdir?

GİST gastrointestinal kanaldan doğar. Gastrointestinal kanalın en yaygın sarkomu olan adenokarsinoma, kolon kanserinin tersi olarak gastrointestinal kanaldan doğan küçük bir tümördür. Hastalar arasında çok farklılık görülür, genelde endoskopi sırasında, bazı sindirim problemlerinden veya abdominal ağrı, kanama gibi nedenlerden ötürü tesadüfen keşfedilir, fakat genelde hastaların genel durumları iyidir. Endoskopi sırasında ya da bunun gibi diğer tetkikler esnasında tesadüfen keşfedilirler.

Tanı ve tedavideki mevcut durum nedir?

Genelde bu çeşit bir tümör, başlangıçta bir gastroenterolog tarafından alınıyor. Klasik olarak, kesin tanı ameliyatla alındıktan sonra konuluyor. Genelde büyük bir kitle olduğundan ameliyat öncesi biyopsi yapmak zor, normalde ameliyat öncesi biyopsi yapmak zorunludur, ancak gastrointestinal kanal içinde olduğundan çok kolay değil, hatta oldukça komplike bir işlemdir. Radyolojide endoskopi esnasında bu çeşit bir kitle keşfediliyor ve kesin tanı daha sonra, yani ameliyat sonrasında konuluyor. Tanı koymak kolay, çünkü yeni bir hastalık değil, ancak geçen yüzyıldan beri tümörün gelişimiyle ilgili biyolojik seviyede bilgiler edindik. Bu çeşit bir tümör uzun zamandır vardı ve bildiğimiz diğer sarkomalar gibi tedavi ediliyordu. Fakat şimdi isminin GİST olduğunu biliyoruz ve teşhisler bizi imatinib gibi küçük boyutlu moleküllerle hedeflendirilmiş tedavi yönetimine götürdü. İmatinibe çok teşekkürler, bu konuda çok gelişme gösterdik. Çünkü önceden hastalar yaklaşık 1,5 yıl içinde yerleşmiş kanserler nedeniyle, metastaz olması veya aktif bir tedavi olmaması nedeniyle kaybediliyordu. İmatinib, tedavi oranını ve daha uzun yaşama şansını üç kat yükseltti.

İleri evre bir hastanın hayatta kalma şansı şimdi nedir? İmatinib döneminden önce nasıldı?

İleri evre bir durumda, imatinib döneminden önce yaklaşık 18 ay olan hastanın hayatta kalma süreci şimdi 5-6 yıl kadar. Neredeyse 3 kat artan yaşam süresinden söz ediyoruz.

GİST’de tedavi seçeneklerinin verimi hakkında biraz daha bilgi verebilir misiniz?

Hastalığın ileri düzeyinde imatinib dışında başka aktif ilaçlar da mevcut. Bu inanılmaz, çünkü endüstriyel sponsorlar bu alanda hedeflendirilmiş tedavileri geliştirmeye çalışıyorlar. İmatinib ve sunitinib dışında dünya çapında onaylanmış başka ilaç yok, ancak hastaların perspektifini genişletecek yeni ilaçlar geliştirilme aşamasında. Lokalize hastalıklarda ameliyattan sonra en az iki randomize çalışma var. İmatinib, Avrupa’da ve Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde kanser relapslarının tedavisinde en çok yarar sağlayan ve ileri düzeyde hastanın daha uzun yaşamasını sağlayan ilaçtır. Genelde tedavi süreci relapsı önlemek için adjuvan tedavisiyle devam ediyor. İleri evrede bugün sadece imatinibe sahibiz.

Klinik çalışmalarda GİST’nin tedavisiyle ilgili yeni haberler neler?

İleri düzey hastalarda imatinibin üç çalışması var ve bu çalışmalar birbirine çok yakın. Bunlardan ikisi yayınlandı, üçüncüsü, oldukça önemli olan imatinibin üzerine 3 yıllık bir çalışma ve Avrupa’da 2012’de yayınlanacak. İmatinib için, ileri hastalıkta, ameliyat sonrasında ABD’de 5 yıllık, Kore’de 3 yıllık, Çin’de 2 yıllık non-randomize devam eden çalışmalar var. Fakat onun dışında adjuvan olarak başka gelişme yok. İmatinib ve sunitinibden sonra başarı sağlanmadıysa ileri evrede başka seçenek yok, mevcut başka bir ilaç yok. O nedenle yeni protokoller oluşturulması çok önemli, çünkü hasta imatinib ve sunitinib aldıktan sonra tedavisi için başka ilaçlar almak istiyor.

GİST yönetiminde multidisipliner yaklaşımın önemi nedir? Sizin ülkenizde/pratikte bir hastanın izlediği rutin yol nedir?

Nadir görülen tümörlerden öğrendiğim şu ki, birlikte çalışmak çok önemli, hastalığı tek başına tedavi etmek imkânsız. Çünkü radyolog bu durumu hayatında belki bir kez görüyor, cerrah belki bir ya da iki kez. Hasta, GİST için, sarkoma, mezenkimal tömörler, nadir görülen tümörler alanında uzman kişiye başvurmalıdır. Bu durum göğüs, kolon, akciğer kanserini tedavi eden normal bir onkolog için oldukça karışık. GİST alanında her ay yeni bir biyolojik yaklaşım oluyor ve biz de GİST hakkında yeni bir şeyler öğreniyoruz. Bir onkoloğun bu şekilde bir bilgiyi tek başına öğrenebilmesi imkânsız. Bu nedenle Avrupa’da ve dünyanın her yerinde GİST alanında uzman gruplar yaratılması çok önemli. Hastayı radyolog, biyopatolog, cerrah, onkolog ve gastroenteroloğun aynı masada değerlendirmesi ve ortak karar vermesi çok önemli. Çünkü GİST için tüm sindirim sisteminden bahsediyoruz. Birbiriyle benzerlik taşımayan farklı yerlerden, özofagustan, mideden, kolondan veya rektumdan gelişebilir. Tüm sindirim sistemi olması, farklı durumları oldukça komplike hale getiriyor. Sonuç olarak, ender görülen tümörlerde onkoloji bazında bir takım işi olarak yaklaşılması gerekir.

GİST hastalarının tedavisinde karşılaştığınız esas problem nedir? Bu problemleri çözmek için ne yapılabilir?

Bilim insanları bu hastalığın farkında. Bununla birlikte hastalarda da farkındalık gelişiyor, çünkü pek çok ülkede hasta odaklı gruplar var. Nadir görülen bir tümör olduğu için hastalar siteler oluşturuyor ve internet ortamından daha fazla bilgi edinmeye çalışıyorlar. Göğüs kanseri gibi bir hastalıkta bilgi edinmek çok kolay, çünkü yaygın bir tümör olması dolayısıyla çok fazla eğitim, bilimsel toplantı vs. var. Fakat GİST çok yaygın değil, bu nedenle hastalar çok önemli, hatta anahtar nokta hastalar. Bazen bazı hastalar görüyorum ki, hastalık hakkında çok daha bilinçli. Kendilerine reçete yazıyor ve ben bu ilacı almak istiyorum, diyorlar, bu inanılmaz! Her ülkedeki hasta odaklı gruplar gerçekten çok önemli ve gerçek bir güç.

GİST tedavisinin geleceğini nasıl değerlendiriyorsunuz? Bundan 10 yıl sonrası nasıl görünüyor?

Bir hastayı tedavi ederken relapstan kaçınmak ve metastatik relapstan kaçınmak için adjuvan tedavi öneriyoruz. İleri evre hastalar için imatinibde daha iyi gelişmeler ya da yeni ilaçlar konusunda yeni bir strateji geliştirirsek relapstan kaçınabiliriz. GİST’nin tanısında yüzde 90 hastada hastalık lokalize düzeyde. Kastettiğim, hasta ameliyata alındıktan sonra, bütün kitle alınıyor ve koruma amaçlı adjuvan tedaviye geçiliyor. Tıpkı meme kanserinde olduğu gibi, nodüller göğüsten çıkarıldıktan sonra relapsı önlemek için adjuvan tedavi stratejileri geliştirilir, GİST’de de aynıdır. Adjuvan tedavi için bazı gelişmeler kat edebilirsek, relapstan ve ölümden kaçınabiliriz. Bu seçenek bizi gelecek yüzyıla taşır.

Eklemek istediğiniz başka bir şey var mı?

Multidisipliner yaklaşımdan söz ettiniz, bu gerçekten çok önemli. Özellikle bu işte çok organize olamamış ülkelerde, birlikte çalışmak ve hepsini aynı masada değerlendirmek ve iş birliği çok önemli.

Çok teşekkür ederiz Sayın Le Cesne. GİST konusunda Türkiye’deki durumu da sizinle konuşmak istiyoruz Sayın Yalçın. Başlarken öncelikle sizi de tanıyabilir miyiz?

Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü öğretim görevlisi, aynı zamanda Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Hastanesi Başhekimi ve Tıbbi Onkoloji Derneği Genel Başkanıyım. Tabii benim esas araştırma alanım, gastrointestinal kanserler.

GİST’ler sizin için neyi ifade ediyor?

Gastrointestinal tümörler içerisinde özellikle GİST’ler 1999 yılından beri ilgimi çekmekte. Çünkü 1999 yılında Amerika’ya gittiğimizde orada bir doktor arkadaşımızın ilk defa bir deneysel tedaviye başvurduğunu ve bu deneysel tedavi sonunda iyileştiğini görmüştük. Son derece umutsuz bir vakaydı bu meslektaşımız. Biz onu bir restorantta gördüğümüz zaman ve ne kadar iyi olduğunu gördüğümüzde çok şaşırmıştık. Sonra orada yapılan bir sunumda, çalışma daha yayınlanmadan hem kronik miyeloid lösemide hem de GİST’lerde çok umut vaat eden bir ilaç olduğunu duymuştuk. Sonra vakalar sunulduğu zaman kurum içerisinde biz de çok heyecanlanmıştık. Türkiye’ye döndükten sonra da 2000 yılından sonra bu konuyla ilgili olarak ilk klinik çalışmaya dâhil olma ve bu hastaları tedavi etme şansına eriştik. Bu konuda Türkiye’de o dönemde ilaca daha ulaşım yokken 30’a yakın hastayı tedavi ettik. Birçoğu da hâlâ iyi durumda. Daha sonra da değişik aşamalarda bu hastalıkta ne kadar ileriye gidildiğini gördük. Tabii son dönemlerde özellikle bizi heyecanlandıran başka bir durum da, bu ilaçlardan kimlerin nasıl yararlandığıdır. 2011’e geldik, bu dönem içerisinde de tedaviye bağlı sekel gözükmemesi, ikinci tümörlerin gözükmemesi ve 12 yıldır bu ilacın iyi tolere edilmiş olması, uzun dönem yan etkilerinin olmaması, bizi hastalarımız adına, tıp adına ve yaptığımız çalışmalar adına çok sevindirdi.

İmatinible ilgili başka ne tür gelişmeler gözlemlediniz?

Son dönemlerde özellikle bu tür tedavilerde bizi çok heyecanlandıran bir başka konu da, ameliyat olan ve yüksek risk altındaki bu hastalarda nükssüz zamanın uzamış olduğunu görmüş olmamızdır. Bu çok önemlidir. Bu konuda başarılı çalışmaları gördük. Biz daha önce kemoterapiyi diğer riskli kanserlerin önlenmesinde kullanıyorduk. Orada üç ay, dört ay, hatta altı ay gibi süreler söz konusuydu, ama bu kemoterapi değildi. Bu ilacı nasıl kullanacaktık? Onunla ilgili çalışmaların sonuçları yayınlandı. Çok mutluyuz, çünkü biz de uluslararası bu çalışmada Türkiye’nin liderliğini yapıyoruz. Buradaki çalışmamızı tamamladık, sonuçları analiz etme noktasındayız. Ama bu arada, GİST’li yüksek riskli hastalarda özellikle üç yıl kullanımıyla ilgili çok büyük bir çalışma yayınlandı ve üç yılın bir yıla göre daha üstün olduğu ortaya çıktı. Bunun da anlamlı olarak hem nükssüz sağkalıma hem de genel sağkalıma yansıdığını gördük. Bu da hastalarımız adına sevindirici bir durum. Çünkü ameliyat sonrası hiç nüks olmaması çok önemlidir. Her ne kadar ameliyat sonrası nüksten sonra etkili bir tedavi opsiyonu olsa bile, düşünsenize, hiç nüks etmemek kadar rahatlatıcı bir şey olamaz. Bu, hem hasta hem de hekim için önemli bir durumdur.

Bu hastalığın Türkiye’deki durumu ve görülme sıklığı nedir? Nasıl bir tedavi uygulanıyor? Onayı nasıl oluyor ve geri ödemesi ne şekilde yapılıyor? Türkiye’de bu hastalar ne şekilde tedavi ediliyor?

GİST’ler aslında sindirim sisteminin en çok görünen sarkomu. Bu sarkomlar açıkçası kemoterapiden fayda görmüyorlar. 2000’li yılların başında en çok tanıda zorluk yaşıyorduk. Bunlar genellikle leiyomiyosarkom dediğimiz düz kas tümörleri ile karıştırılıyordu. Bu nedenle de hastalar uygun şekilde tedavi edilmediği gibi, bazen kemoterapi ile tedavi edildiği durumlar da söz konusuydu. Tabii o günden bu güne konu ile ilgili tanı koyan disiplinlerde çok büyük tecrübe artışı oldu ve uzman, lider hekimler yetişti. On yıl içerisinde Türkiye’nin hemen her yerinde bu hastalığa doğru tanı konulabilir hale gelindi. Gerçekten de, hekimler gelen vakaların artık GİST olabileceğini görüyor ve ona uygun testleri yapabiliyorlar. Bu açıdan çok önemli, çünkü hekimler hastaları başarılı bir tedaviyi alma şansından yoksun bırakmak istemiyor. Bu konuda iyi bir noktaya gelindiğini söyleyebiliriz.

Sadece patoloji alanında değil, uygulanan cerrahi teknikler de tümörün bulunduğu bölgeye, büyüklüğüne ve hastanın durumuna uygun hale geldi. Bunun dışında, görüntüleme yöntemlerinde de çok önemli gelişmeler ve ilgili branşların tecrübesinde önemli artışlar oldu. Görüntüleme uzmanlarımız da bazen. “Bu GİST’le uyumlu olabilir” diye teşhis koyabiliyorlar.

Türkiye’de bunun dışında büyük sayılar toplanmaya başlandı. Özellikle patologların inisiyatifiyle en son bin 750 vakaya ulaşıldığını duymuştum. Belki bu sayı daha da artmıştır. En azından Türkiye’de GİST’lerin genel tanımı açısından önemli. Tabii hastaların sağkalımları, klinik gidişatıyla ilgili ileriye dönük verilerin toplanmasında birtakım eksiklerimiz olsa da, o konuyla da ilgili en azından oluşturmuş olduğumuz veri tabanlarıyla aslında retrospektif analiz yapıp belki prospektif olarak hastaların takiplerine uygun şekilde dokümante etmek yoluyla Türkiye’deki GİST’lerin resmini çekebilme durumundayız. Biz Hacettepe olarak, Cerrahpaşa ile birlikte vakalarımızı biraraya getirdik. Gerçekten de Hacettepe ve Cerrahpaşa gibi bu konuda Türkiye çapında gelişmiş merkezlerde tedavi edilen hastaların prognozunun son derece iyi olduğunu gördük.

Yine bizim de dâhil olduğumuz bu bölgede, imatinibin adjuvan kullanımının yararını araştırdığımız bir çalışmayı tamamladık ve genel olarak tedavinin rahat tolere edilebilir olduğunu ve zamanında verilebildiğini gördük.

Yani, imatinibin bu konuda bir çığır açtığını söyleyebilir miyiz?

İmatinib aslında, bilgi çağı dediğimiz bu dönemde hedefe yönelik tedavi çağının (aslında başka birtakım ilaçları da bu şekilde değerlendirmekle birlikte) gerçekten modern öncüsü ve prototip bir örneğidir. Hem GİST’lerde hem de kronik miyeloid lösemide bir başarı örneğidir. Hedefe yönelik bireyselleştirilmiş biyolojik moleküler tedavinin en başarılı örneklerinden biridir.

Hocam, tedaviyle ilgili çok ayrıntılı bilgiler verdiniz. Teşekkür ediyoruz. Bu veriler ışığında, bundan sonraki 10 yıl içerisinde nasıl bir gelecek öngörüyorsunuz?

Burada tabii GİST’lerin yüzde 85’inde bir mutasyon var. Bu mutasyon alanlarında özellikle belli tiplerinde daha etkin, bazı tiplerinde daha az etkinlik söz konusu olabiliyor ve orada da dozlarla müdahil olmak gerekebiliyor. Bunların bir kısmında dirençler gelişebiliyor. Bizim ileriye dönük olarak seçimimizde uygun dozu bulmak ve uygun ilacı seçmek önemli. Direnç geliştiği zaman bu direnç gelişimine nasıl müdahalede bulunabileceğimizi ve direnç gelişimi mekanizmalarını çözmek önemli olacak. Böylelikle daha etkili bir tedavi yöntemi bulunmuş olacak. Daha bireyselleştirilmiş bir tedavi geliştirilmiş olacak.

Bir başka yapılması gereken şey, tedavide risklerin sıfırlanmasıdır. Bütün bunlarda strateji oluşturarak, özellikle ameliyat sonrası adjuvan tedavinin daha mükemmel bir noktaya ulaşması, böylelikle daha fazla nüks oranlarının azaltılması konusunda bir gelişme bekliyoruz.

Şu anda müthiş bir birikim söz konusu. Bunların bir kısmını henüz analiz etmedik bile. Biz tümör biyolojisini öğrendikçe, o hastaları daha da iyi analiz ettikçe, daha da bireyselleştirerek ve olayın parçalarını yan yana koyarak konunun sırrını çözeceğiz. Hem ilerlemiş evrede hem opere edilmiş hem de nüks riski olan vakalarda çok büyük başarılar bekliyoruz. Bu, diğer kanserler için de bir başarı modeli olacaktır.

Hocam, bilgilerinizi bizimle paylaştığınız için teşekkür ediyorum.